A rákgyógyításban alkalmazott módszerek napjainkban nem mindig hoznak maradéktalan sikert, a rosszindulatú daganatok olykor kiújulhatnak a betegek szervezetében a kezelést követően. A tudomány előtt mára ismertté vált, hogy a ráksejtek egy kisebb része olykor ellenállóvá válik a terápia részeként használt gyógyszerek hatásával szemben. Ezek a túlélő sejtek pedig képesek lehetnek újra felépíteni ugyanannak a ráknak egy még agresszívabb, ellenállóbb formáját. A memphisi Szent Júdás Kutató Gyermekkórház szakemberei most felfedezték, hogy milyen folyamatok vezethetnek a sejtek ellenálló képességének kialakulásához, egyszersmind új terápiás célpontot találva a gyógyszerfejlesztések számára.
Ráksejtek, amelyek legyőzik a halált
„Ha ráksejtekről van szó, akkor ami nem pusztítja elő őket, az bizony erősebbé teszi” – foglalta össze röviden a kutatás végkövetkeztetését Doug Green, a kórház immunológiai intézetének szakembere, a Cell című folyóiratban megjelent tanulmány társszerzője. Mint az a kórház közleményében olvasható, az onkológiai gyógyszerek zöme az úgynevezett programozott sejthalál, avagy apoptózis beindítása révén pusztítja el a ráksejteket. Az apoptózis lényegében a szervezet természetes eszköze ahhoz, hogy megszabaduljon a károsodott, javíthatatlan sejtjeitől. Akad azonban egy csavar a történetben. „A területen zajló kutatások éppen csak elkezdték felismerni, hogy pusztán azért, mert egy sejtben elindult az apoptózis folyamata, még nem biztos, hogy valóban el is fog pusztulni. Mi abban ugrottunk nagyot előre koncepcionálisan, hogy rájöttünk, kifejezetten ezek a halálközeli élmények lehetnek felelősek a túlélő ráksejtek keletkezéséért. Ez a felfedezés teljesen váratlan volt – mintha csak úgy találtuk volna meg egy kincses térkép darabját, hogy mindaddig azt sem tudtuk, hogy egyáltalán hiányzott” – magyarázta Green.
De mit is jelent ez valójában? Nos, a programozott sejthalál egyik kulcsmomentuma, amikor a sejtek energiatermelő és -tároló szervecskéjéből, az úgynevezett mitokondriumból citokróm c fehérjék szabadulnak ki. Korábban a kutatók úgy hitték, hogy amint ez megtörtént, az apoptózist már nem lehet megállítani, a sejt mindenképpen el fog pusztulni. Csakhogy a területen folytatott újabb kutatások egyre több tudományos bizonyítékot találtak arra vonatkozóan, hogy egyes sejtek mégis képesek lehetnek túlélni a folyamatot még ebben a szakaszban is. A Szent Júdás kórház kutatócsapata laboratóriumi körülmények között azt is ki tudta mutatni, hogy a gyógyszeres kezelés hatására a ráksejtekben elindul ugyan az apoptózis, de éppen ez a halálközeli élmény a kulcs egyes sejtek túléléséhez.
Stresszreakció segíti a sejtek túlélését
Egészen pontosan azt figyelték meg a kutatók, hogy a citokróm c kibocsátása beindíthat egy másik folyamatot is a sejtekben, amely aztán képes felülírni a programozott sejthalált. Ez a folyamat az úgynevezett integrált stresszválasz, amelynek normál élettani funkciója a sejtekben keletkező hibák beazonosítása és javítása. A gyógyszerkezelést túlélő ráksejtekben a stresszválasz nemcsak leállítja az apoptózist, de elősegíti olyan gének kifejeződését is, amelyek meghosszabbítják a sejt túlélését. Mindez megmagyarázza, hogy az érintett ráksejtek miért válnak ellenállóvá más gyógyszerekre is az eredetileg alkalmazott szeren felül. Hiába működnek ugyanis más-más hatásmechanizmussal a különféle gyógyszerek, a legtöbbjük végül egyaránt az apoptózis beindításán keresztül szorítja vissza a rosszindulatú elváltozásokat. Így tehát az első támadást túlélő sejtek széles körű rezisztenciára tesznek szert a rákterápiákkal szemben.
Öröm az ürömben, hogy a felfedezés elősegítheti olyan gyógyszerek kifejlesztését, amelyekkel már hatékonyabban megelőzhető a rák kiújulása. A memphisi kutatók azt is megfigyelték ugyanis, hogy a sejten belüli stresszválasz egy fehérje, az aktiváló transzkripciós faktor 4 (ATF4) felgyülemlésének eredménye. Voltaképpen az ATF4 vezérli a stresszválaszt, kiiktatva a sejthalált kiváltó fehérjéket, valamint felülszabályozva azokat a géneket, amelyek a túlélést segítik. Magyarán az ATF4 által előidézett génkifejeződésbeli változások kulcsfontosságúak a ráksejtek túléléséhez. Ha tehát ezt a transzkripciós faktort ki lehetne iktatni vagy gátolni valamiképpen, úgy a ráksejtek védtelenek maradnának az onkológiai gyógyszerek hatásával szemben. Hasonlóképpen potenciális terápiás célpont lehet az ATF4-et aktiváló fehérje, a hem-szabályozott inhibitor (HMI) is – amelyet egyébként maga a citokróm c aktivál.
A kutatócsapat eredményei alapján az általuk mesterségesen előállított túlélő ráksejtek agresszívabbak voltak, több kolóniát hoztak létre a kísérleti egerek szervezetében, mint az eredeti ráksejtek. Ez pedig tökéletesen egybevág a kiújuló tumorok gyors áttétképző természetével. Emellett azt is megfigyelték a kutatók, hogy a laboratóriumi sejtekben az ATF4 által szabályozott gének hasonlóképpen voltak szabályozva a valódi rákbetegektől vett, kemoterápiát túlélt ráksejtekben is.
