Szervezetünket különböző fehérjék sokasága építi fel. E fehérjéket sejtjeink termelik, méghozzá meghatározott utasításokat követve. Az utasítások egyenesen örökítőanyagunkból, a DNS-ből érkeznek. Az információ innen egy transzszkripciónak, leegyszerűsítve átírásnak nevezett folyamat során kerül át a hírvivő RNS-be, avagy mRNS-be, amely kifejezés sokaknak ismerősen csenghet a tavalyi évben ugyancsak Nobel-díjjal kitüntetett Karikó Katalin munkássága kapcsán. A sejtek tehát az mRNS-ből nyert utasítások alapján kezdenek a szükséges fehérjék előállításába. A folyamat főbb lépései már a 20. század közepére ismertté váltak a területen zajló kutatásoknak köszönhetően. Akadtak azonban még ekkor is megválaszolásra váró kérdések – írja összefoglaló közleményében a Nobel-bizottság.
Ilyen kérdés volt például, hogy hogyan lehetséges, hogy miközben számos különböző sejt alkotja az emberi testet, megannyi különböző funkcióval, addig minden egyes sejtünk pontosan ugyanazokat a genetikai információkat tárolja a DNS-ében. Nos, a válasz a génszabályozásban rejlik. Géneknek nevezzük a DNS azon részeit, amelyek a transzszkripció során mRNS-be íródnak át. Ha a DNS egy szakácskönyv a nagyszülők konyhájában, akkor a gén egy recept a könyvben, az mRNS pedig egy cetli, amelyre kiírjuk magunknak a receptet, hogy aztán otthon el tudjuk készíteni. Függően attól, hogy mely gének aktiválódnak a sejtben, az más és más speciális funkciókat tud ellátni. A génszabályozás pedig pontosan arról szól, hogy például az izomsejteket, bélrendszeri sejteket, idegsejteket stb. eltérő gének aktiválódása vezérli. Elvégre egy csokitorta és egy pörkölt sem készíthető el ugyanabból a receptből, hiába szerepelnek egyazon szakácskönyvben. Ráadásul ennek a génaktiválódásnak folyamatosan alkalmazkodnia a szervezetet érő környezeti és egyéb behatások miatt megváltozó körülményekhez. Ha pedig a génszabályozás zavart szenved, abból olyan betegségek származhatnak, mint akár a rák, a cukorbetegség vagy az autoimmun betegségek.
Nem véletlen tehát, hogy az orvostudomány évtizedekig próbálta megérteni a génszabályozás mechanizmusát. Az 1960-as években aztán felfedezték az úgynevezett transzszkripciós faktorokat. Ezek a DNS meghatározott régióihoz kapcsolódva irányítják, hogy milyen genetikai információk kerüljenek át az mRNS-be. Napjainkig ilyen faktorok ezreit azonosították, és a kutatók sokáig abban a hitben voltak, hogy ezzel meg is találták a kirakós utolsó hiányzó darabját. Egészen 1993-ig, amikor Ambros és Ruvkun előállt két tanulmánnyal, azokban a génszabályozás egy addig ismeretlen szintjét feltárva. Mint kiderült, felfedezésük óriási jelentőséggel bírt.
Parányi talajféreg tárta fel a titkot
A két amerikai szakember az 1980-as évek végén posztdoktori kutatóként együtt dolgozott a később, 2002-ben szintén Nobel-díjjal kitüntetett Robert Horvitz laboratóriumában. Munkájuk során egy alig 1 milliméteres talajférget vizsgáltak, a Caenorhabditis eleganst. Dacára ugyanis apró méretének, ez a faj számos specializált sejttípust vonultat fel, beleértve ideg- és izomsejteket egyaránt. Ilyen módon a C. elegans alkalmas modell volt annak vizsgálatára, hogy hogyan fejlődnek ki a szövetek a többsejtű szervezetekben.
Ambrost és Ruvkunt elsősorban azok a gének érdekelték, amelyek a különböző genetikai programok időzítését irányítják, biztosítva, hogy az egyes sejttípusok éppen a megfelelő időben fejlődjenek ki. A férgek két mutáns törzsével zajlottak a kutatásaik, a lin-4 és a lin-14 gén hordozóival. Ezeknél ugyanis zavarok jelentkeztek a génaktiválódás időzítésében az egyedfejlődés során. A kutatók meg akarták találni, mely gének és hogyan mutálódtak, hogy aztán megérthessék azok szerepét a problémában. Ambros korábbi munkája során kimutatta, hogy a lin-4 gén gátolta a lin-14 gén aktiválódását. Azt azonban nem tudta megmondani, hogy ez hogyan következik be pontosan.
Posztdoktori kutatásait befejezve Ambros a Harvard Egyetemen hozott létre egy laboratóriumot, ahol folytatta a lin-4-es mutáns vizsgálatát. A gént klónozva pedig váratlan felfedezést tett. A lin-4 gén ugyanis egy szokatlanul rövid RNS-molekulát termelt, amelyből hiányzott a fehérjetermelést leíró kód. Ebből következtetett a kutató arra, hogy ez az apró RNS-szál lehet felelős a lin-14 gén gátlásáért. Ambrossal párhuzamosan Ruvkun a lin-14 gén szabályozását kutatta saját laborjában a Massachusettsi Kórházban és a Harvard Egyetem orvosi karán. Rájött, hogy ellentétben azzal, amit addig a génszabályozásról tudtak, a lin-4 nem a lin-14 mRNS-termelését gátolta. Magyarán a probléma a folyamat egy későbbi szakaszában kellett, hogy fellépjen, ellehetetlenítve, hogy a lin-14-ből származó utasítások alapján fehérjetermelés kezdődjön. Kísérletek során azt is feltárta, hogy a lin-14-ből átírt mRNS egy szakasza is szükséges volt ahhoz, hogy a lin-4 gátolni tudja azt.
Miután a két tudós összevetette az eredményeket, áttörő felfedezést tettek. A lin-4 éppen összepasszolt a lin-14-ből írt mRNS említett kritikus szakaszával. További kísérletek során kimutatták, hogy a lin-4 mikroRNS kapcsolja ki a lin-14-et azáltal, hogy annak mRNS-éhez kötődik, gátolva így a fehérjetermelődést. Ez pedig nem más, mint a génszabályozás egy új, addig ismeretlen alapelve, amelyért egy korábban szintén ismeretlen RNS-típus, a mikroRNS a felelős. Maradva a példánál, olyan ez, mintha az elkészíteni szánt recepttel minden rendben lenne a szakácskönyvben, de a háziasszony a főzés megkezdése előtt véletlenül a vízzel teli mosogatóba ejtené a cetlit, amelyre kiírta, így nem tudná elkészíteni az ételt. Persze ez egy nagyon leegyszerűsített hasonlat, a mikroRNS valós szerepe ennél sokkal fundamentálisabb, és közel sem a véletlen vezérli.
Évekig parkolópályán maradt a felfedezés
Az eredményekről a kutatók két külön tanulmányban számoltak be 1993-ban a Cell című tudományos folyóiratban. Miután azonban megjelent a két tanulmány, tudományos körökben hosszú ideig süket fülekre talált. Hiába voltak ugyanis izgalmasak a bemutatott eredmények, a többség a C. elegans férgek sajátosságának tudta be a szokatlan génszabályozási mechanizmust, arra következtetve, hogy az semmiképpen sem lehet releváns az emberekre és egyéb, bonyolultabb felépítésű állatokra nézve. E felfogás végül az ezredfordulón változott meg, amikor Ruvkun kutatócsapata egy újabb mikroRNS felfedezéséről adott hírt. Az ezt kódoló gén pedig a lin-4-gyel ellentétben szerte az állatvilágban jelen van. Az új tanulmányt immár hatalmas érdeklődés övezte, az elkövetkező években pedig több száz újabb mikroRNS-t fedeztek fel a kutatók nemzetközi szinten. Napjainkban több mint ezer emberi mikroRNS-t ismerünk, és immár az is világos, hogy a mikroRNS irányította génszabályozás minden többsejtű organizmusban jelen van.
Mi több, ez a mechanizmus több százmillió éve munkál az élőlényekben, és végeredményben ez tette lehetővé az egyre összetettebb organizmusok evolúcióját. A genetikai kutatásokból már tudjuk, hogy egyetlen sejt és szövet sem tud normálisan fejlődni mikroRNS nélkül. A génszabályozás zavarai rákhoz, a mikroRNS-t kódoló gének mutációja pedig olyan egészségkárosodásokhoz vezethetnek, mint a veleszületett hallásvesztés, szem- és csontproblémák. Szintén a mikroRNS-termeléshez szükséges fehérjék egyikének mutációja az alapja az úgynevezett DICER-1-szindrómának, egy ritka, de súlyos genetikai betegségnek, amely több szerv és szövet fokozott rákkockázatával jár.
Amilyen váratlan volt tehát Ambros és Ruvkun kezdeti felfedezése az apró C. elegans féregben, olyan nagy lépést jelentett a genetikában, a génszabályozás egy olyan új dimenzióját feltárva, amely minden összetett életforma számára nélkülözhetetlen.
