Mi alapján végzik a bioekvivalencia vizsgálatokat?
A gyógyszergyáraknak a generikus készítményük kifejlesztése után az originálissal való egyenértékűséget kell bizonyítaniuk, mielőtt törzskönyveztetik a gyógyszert. Ezeket a vizsgálatokat vagy közvetlenül a gyártó végezteti, vagy bioekvivalencia vizsgálatokra szakosodott cégek közreműködésével végeztetik el. A vizsgálat kezdete előtt annak menetéről protokollt kell készíteniük, melyben meg kell határozni a vizsgálat pontos célját, menetét, és minden egyes lépést előre rögzíteniük kell. Ezeket az eredményeket kell beadni a hatósághoz az egyenértékűség elbírálására.
A protokoll tartalmára, vagyis a vizsgálat menetére nincsenek előre meghatározott szabályok, a gyárak a vizsgálni kívánt készítmény tulajdonságai alapján döntik el. A saját érdekük, hogy minden szempontból megfelelő legyen, különben a hatóság elutasítja. Pontosan meg kell határozni, hogy mely kórházban kik végzik a beavatkozásokat, melyik a referencia készítmény, és mivel hasonlítják össze. A vizsgált hatóanyagról minden ismert információt közölni kell.
A vizsgálat alanyai
A méréseket országonként különböző számú (12-36) egészséges felnőtt önkéntesen végzik. A protokollban meghatároznak egy intervallumot az önkéntesek életkorára, testtömeg indexére vonatkozóan. A beválasztás előtt fizikális vizsgálatoknak vetik alá őket, vér- és vizeletmintát vesznek tőlük, hogy megbizonyosodjanak, nincs-e valamilyen titkolt, vagy nem ismert betegségük. Akik dohányoznak, alkoholt fogyasztanak, vagy kábítószereznek, nem vehetnek részt a vizsgálatban. Kizárják azokat a pácienseket, akik a vizsgálandó hatóanyagra, vagy annak rokonkészítményeire túlérzékenyek. Nem választják be azokat sem, akik bármilyen akut vagy krónikus betegségben szenvednek. Nők nem lehetnek állapotosak, esetükben megfelelő fogamzásgátlásról is kell gondoskodni. Ha a vizsgálat során teherbe esnek, azonnal kizárják őket.
A vizsgálat menete
Miután a beválasztási kritériumok alapján kellő számú önkéntest találtak, két csoportra osztják fel őket. Az egyik csoport először a referens készítményt kapja, majd később a vizsgálati készítményt, a másik csoport fordítva. Sem a páciensek, sem a vizsgáló orvosok nem tudják, ki melyiket kapja először, és másodszor. Ezzel a kettős vak elrendezéssel biztosítják a mért eredmények értékelésének objektivitását. Az önkéntesek tehát először az egyik szert kapják, majd néhány napos, vagy hetes szünet után a másikat. Ez idő alatt ki tud ürülni szervezetükből az első szer.
Az önkéntesekre szigorú szabályok vonatkoznak a vizsgálatot megelőző néhány napra vonatkozóan, mely rögzítve van a protokollban, és csak ezek betartásával vehetnek részt a vizsgálatban. Megszabhatják például, hogy a vizsgálat kezdete előtt meghatározott idővel nem vehetnek be semmilyen gyógyszert, nem fogyaszthatnak alkoholt, nem dohányozhatnak, korlátozhatják a kávé, tea, kóla és csokoládéfogyasztást. Gyakran a folyadékbevitelt is szabályozzák, például megszabhatják, hogy a vizsgált szer bevétele előtt és után hány óráig nem szabad inni. Általában az akkor fogyasztott étel mennyiségét és sokszor a minőségét is megadják. Feltételt szabhatnak még a gyógyszerbevitel utáni testhelyzetre is, például megadják, hogy a gyógyszer bevétele után 4 óráig ülni kell. Mindezek a feltételek azért fontosak a gyártó számára, mert nem betartásuk esetén megváltozhat a hatóanyag felszívódási sebessége, vagy más paramétere, ami befolyásolhatja a mért értékeket, és ezáltal az egyenértékűséget. Ezenkívül a vizsgálat idején figyelni kell az esetleges nem kívánatos események, mellékhatások jelentkezését is.
Az eredmények kiértékelése
A készítmények bevétele előtt, és azt követően először félóránként, aztán óránként, később néhány óránként vért vesznek az önkéntesektől, és megmérik a vérben a vizsgált hatóanyag mennyiségét. Ezután a vérszintet ábrázolják az idő függvényében, és megnézik, hogy mennyi a hatóanyag maximális koncentrációja, és azt mikor érte el, valamint a vérszint-idő függvény által kirajzolt görbe területét is kiszámolják. A vizsgálati készítménynek ez a három paramétere +/- 20%-ban térhet el a referencia készítmény ugyanezen értékeitől. Ha ez teljesül, a hatóság egyenértékűnek fogja nyilvánítani a két gyógyszert.
Nincs szükség azonban annak a megállapításnak a különösebb bizonyítására, hogy ez a módszer milyen messze áll az adott szer betegeken történő terápiás alkalmazásától. A klinikai értelemben vett bioegyenértékűség ugyanis csak akkor tekinthető igazoltnak, ha a két összehasonlított gyógyszer ugyanazon beteg esetében hat ugyanúgy, viszont egészségeseken nem lehet hatást bizonyítani.
Beleegyező nyilatkozat
Az önkénteseknek a vizsgálat kezdete előtt alá kell írniuk egy beleegyező nyilatkozatot, hogy önként kívánnak részt venni a bioekvivalencia vizsgálatban. Kijelentik, hogy széleskörűen tájékoztatták őket a vizsgálatban való részvétel feltételeiről, a vizsgálat menetéről, és az esetleges kockázatokról, melyet ők meg is értették. Biztosítani kell számukra egy független szakértő elérhetőségeit, aki nem vesz részt a vizsgálatban, és akit bármilyen kétség esetén felkereshetnek, hogy választ kapjanak kérdéseikre. Tudomásukra kell adni, hogy bármikor kiléphetnek a vizsgálatból.
A vizsgált paraméterek nem garantálják minden esetben az azonos klinikai hatást és mellékhatás profilt. A betegek egyéni különbözősége a generikumok egyenértékűségének szórását tovább szélesíti.
