Fejfájástól a gyomorégésig, gyulladásos problémáktól a fertőzésekig számos különböző panaszunkra találhatunk ma hatékony gyógyszert a patikákban. Abba azonban ritkán gondolunk bele, hogy milyen hihetetlenül összetett tudományos munka eredményeként adódik lehetőségünk enyhíteni tüneteinket, illetve gyógyítani betegségeinket. Márpedig ez mind a gyógyszerek hatásosságát, mind azok biztonságosságát nagyban meghatározza. Hogyan készülhet tehát gyógyszer egy kutatói ötletből? Mit nevezhetünk egyáltalán gyógyszernek? Mire érdemes vásárlóként odafigyelnünk a gyógyszertárban? A témában felmerülő legfőbb kérdésekkel prof. dr. Csóka Ildikóhoz, a Szegedi Tudományegyetem (SZTE) stratégiai főigazgatójához, az Interdiszciplináris Kutatásfejlesztési és Innovációs Kiválósági Központ operatív vezetőjéhez és a Gyógyszertechnológiai és Gyógyszerfelügyeleti Intézet vezetőjéhez fordultunk válaszokért.
A hétköznapi szóhasználatban nagyon sokféle készítményre használjuk a gyógyszer kifejezést, így sok esetben akár étrend-kiegészítőket, orvostechnikai eszközöket is egy kalap alá véve. Miért lenne fontos mégis különbséget tenni az egyes kategóriák között laikusként is? Mi ennek a jelentősége?
Nagyon leegyszerűsítve: egészségünk érdekében hajlandóak vagyunk sok pénzt kifizetni, csakhogy nem mindegy, miért fizetünk. Nemcsak Magyarországon, de világszerte is jellemző, hogy egyre több úgynevezett egészségipari termék kerül a forgalomba. Ezek mind az egészséget hivatottak javítani, vagy legalábbis ezt állítják róluk. Ugyanakkor nem minden ilyen termék gyógyszer. Ahhoz, hogy egy készítmény gyógyszerként kapjon hatósági forgalomba hozatali engedélyt, szigorú feltételeknek kell megfelelnie.
Miből tudhatjuk vásárlóként, hogy mi gyógyszer és mi nem az?
Ezt a termék dobozán lehet a leegyszerűbben ellenőrizni. Forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező gyógyszereknél szerepelnie kell itt egy, a gyógyszerhatóság által kiadott nyilvántartási számnak, valamint a forgalomba hozatali engedély jogosultjának. Ha egy termék nem rendelkezik ilyen regisztrációs azonosítóval, akkor nem is gyógyszerként van forgalomban, hanem például étrend-kiegészítőként, kozmetikumként, orvostechnikai eszközként. Nagyon fontos viszont, hogy ez utóbbiakról nem is állítható, hogy bármilyen gyógyhatással bírnának, hiszen ez nem bizonyított tudományosan, illetve a termék nem ment át az ehhez szükséges, hatóság által ellenőrzött eljáráson.
A gyógyszerfejlesztés fázisai
Hol kezdődik ez a folyamat? Hogy születnek úgymond a gyógyszerek?
Először is fontos beszélni a hatóanyagról. Ez a vegyület biztosítja a gyógyszer hatását. Az első lépés mindig a hatóanyag tipizálása, valamint annak bizonyítása, hogy elérhető általa az a farmakológiai hatás, amelyre majd a gyógyszert alkalmazni szeretnénk. Egy ilyen hatóanyag előállítható vegyészeti úton, kémiai szintetizálással, de eredhet természetes anyagokból is. Nagyon sokféle növényi gyógyszer van például a piacon, mint a kamilla vagy a ginkgo biloba. Ezek több évtizedes alkalmazás és tapasztalatok nyomán kerülhettek a növényi gyógyszerek kategóriájába. Létezik egy harmadik hatóanyagcsoport is, amelyek az úgynevezett biológiai gyógyszerek alapanyagai. Ezek valamilyen természetes módon létező biológiai anyagot, mondjuk, egy fehérjét vagy annak valamely alkotóelemét foglalják magukban. Például ide tartoznak azon injekciós készítmények hatóanyagai is, amelyeket napjainkban egyre szélesebb körben alkalmaznak világszerte a 2-es típusú cukorbetegség és az elhízás kezelésére.
Ha tehát a laboratóriumi vizsgálatok során sikerül igazolni a hatóanyag hatását, akkor a következő lépés a stabilitás elemzése. Nem bomlik-e le az adott vegyület víz vagy gyomorsav hatására, nem megy-e tönkre napfénnyel érintkezve? Ezt nevezzük stabilitási vizsgálatnak, amelyet aztán – megfelelő eredmények esetén – a toxikológiai vizsgálatok követnek. Állatkísérletek során elemezni kell, hogy a hatóanyag különböző koncentrációkban milyen hatással van az állati szervezetre, illetve bizonyítani, hogy az előnyei meghaladják a hátrányait. Itt lehet meghatározni a hatásos dózis szintjét, illetve sajnos ellenőrizni kell a letális, azaz halálos dózis határát is, mert ezekből az adatokból lehet majd kiszámolni a későbbi gyógyszer optimális adagolási gyakoriságát.
Minden esetben szükség van állatkísérletekre?
Hacsak más módszerrel nem lehet helyettesíteni ezeket, akkor a humán klinikai vizsgálatokat meg kell, hogy előzzék állatkísérletek. Azt azonban fontos hangsúlyozni, hogy a gyógyszerfejlesztés teljes folyamatát, így ezt a fázist is nagyon szigorú jogszabályi és etikai előírások keretezik. A vizsgálatokba csak a feltétlenül szükséges számú állatot szabad bevonni, és az állatokat csak a lehető legkisebb mértékű beavatkozásnak szabad kitenni. Állatkísérlet kizárólag a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ hatósági engedélyével indítható. Az engedélykérés során pedig bizonyítani kell, hogy az adott hatóanyag a laboratóriumi vizsgálatok alapján valóban alkalmas arra, hogy a fejlesztés következő fázisába lépjen, amikor már élő szervezetek bevonásával zajlanak a vizsgálatok.
Szeretném ennek kapcsán megemlíteni, hogy a Szegedi Tudományegyetemen is egyre több olyan módszer fejlesztésén dolgozunk, amelyek egyfajta köztes lépésként a laboratóriumi vizsgálatok és állatkísérletek között is már közelebb visznek minket annak megítéléséhez, hogy az adott hatóanyag tényleg hatásos vagy toxikus-e. Magyarán akár anélkül is gyűjthetünk hasznos információkat, hogy ehhez állatokat kellene elpusztítani. Sejtkultúrás vizsgálatokban például láthatjuk már, hogy milyen hatással van az élő szervezetre egy vegyület, lehetséges-e vele a következő fázisba lépni.
Tegyük fel, hogy az állatkísérletek megfelelő eredménnyel zárulnak. Mi történik ezután?
Amiről eddig beszéltünk, az együttesen a gyógyszerfejlesztés úgynevezett preklinikai szakasza. Ennek során még kizárólag a hatóanyaggal dolgozunk, konkrét készítmény, termék egyelőre nincs. Nagyon lényeges továbbá, hogy a fejlesztési folyamat csak akkor léphet egyik fázisból a másikba, ha addig minden kritériumnak megfelelt. Egyetlen lépést sem lehet kihagyni, átugrani. Az állatkísérletek során tehát azt kell mérlegelv alapján igazolni, hogy a szer előnyei meghaladják a kockázatait. Nem létezik ugyanis gyógyszer mellékhatások nélkül. Ha egy élő szervezet működésére kívülről hatást gyakorlunk, akkor a legfontosabb kérdés az, hogy ez a hatás mennyire erőteljes, és hogy miként viszonyul a felmerülő kockázatokhoz.
A sikeres preklinikai fázist a klinikai fázis követi, amelynek során már embereken tesztelik a fejlesztés alatt álló szert. Előbb még azonban az állatkísérletekkel párhuzamosan zajlik egy nagyon fontos lépés, a gyógyszertechnológiai fejlesztés. Ennek során kell megtalálni, hogy az adott hatóanyagot hogyan lehet a leghatékonyabban a szervezetbe juttatni. Kapszula vagy tabletta készüljön belőle? Vagy orrspray? Esetleg tapasz? Milyen segédanyagok kerüljenek a hatóanyag mellett a készítménybe? Ez gyógyszertechnológiai feladat, amelynek eredményeként létrejön a gyógyszerjelölt immár emberi kísérleti felhasználásra alkalmas prototípusa.
A humán klinikai vizsgálatok három nagyobb lépcsőben történnek, amelyek közül az első a leginkább kritikus pont. Ez a fázis I. vizsgálat, amely során első alkalommal próbálnak ki egy új gyógyszerhatóanyagot emberben. A tesztelésben elsősorban egészséges önkéntesek vehetnek részt, akiken laboratóriumi körülmények között, folyamatos orvosi megfigyelés és rendszeres vizsgálatok mellett tesztelik a szert. Ha pedig bármilyen biztonsági kockázat felmerül, azonnal leállítják a vizsgálatot. Amennyiben viszont megfelelőek az eredmények, akkor következhet a fázis II. vizsgálat. Ebben már betegek vesznek részt nagyjából százas nagyságrendben. A legfőbb cél annak meghatározása, hogy a gyógyszer kockázat-előny aránya megfelelőnek bizonyul-e. Végezetül a fázis III. vizsgálatban több ezer további betegnél tesztelik a készítményt, mielőtt eljuthat az engedélyezési folyamat a forgalomba hozatalhoz. Ezzel együtt az ellenőrzések azután is folytatódnak, hogy az adott termék már elérhetővé válik a patikákban. Az úgynevezett farmakovigilancia rendszer keretében továbbra is nyomon követik ugyanis a gyógyszert, és minden olyan mellékhatást jelenteni kell, amely korábban nem merült fel a készítménnyel kapcsolatban.
Általában milyen időtávlatot fednek le ezek a fázisok? Az esetek mekkora részében készül ténylegesen gyógyszer a fejlesztésekből?
Nagyon hosszú idő a teljes gyógyszerfejlesztés, általában 10-15 év, ráadásul rendkívül költséges folyamat is. Emellett csupán az esetek körülbelül 1-2 százalékában jut el egy gyógyszerjelölt az engedélyezésig és forgalomba hozatalig. E tekintetben talán érthető is, miért képviselik nagyon erőteljesen az érdekeiket a gyógyszeripari vállalatok az értékesítési stratégiájukban, hiszen nagyon sok befektetést igényel, hogy egy gyógyszer végül piacra kerülhessen.
„Az egyetemek a kutatások fellegvárai”
Milyen szerepet tudnak betölteni a gyógyszerfejlesztésben az egyetemek?
Az originális gyógyszereket fejlesztő cégeknek sok esetben nincs saját fejlesztőcsapatuk. A molekulafejlesztés sokkal inkább akadémiai, azaz egyetemi feladat. Szintén jellemzően az egyetemeken zajlik a kutatások biológiai része, azaz hogy megtaláljuk az emberi szervezetben azokat a kapcsolódási pontokat, receptorokat, amelyekre majd a gyógyszerek hatni tudnak. Ilyen módon tehát a gyógyszerfejlesztés preklinikai része többnyire egyetemi szinten zajlik, illetve főként a gyógyszertechnológiai fejlesztésekbe tudunk még bekapcsolódni. A humán klinikai vizsgálatok viszont óriási költséget jelentenek, így legkésőbb akkor már mindenképpen szükség van a tőkeerős ipari partnerek bevonására – akár úgy, hogy az egyetem értékesíti a szabadalomként bejegyzett hatóanyagot, és ezzel kiszáll a folyamatból.
Ha jól tudom, az SZTE éppen a gyógyszerkutatás területén rendelkezik a legtöbb szabadalommal. Mi a sikerük titka?
A Szegedi Tudományegyetemnek öt kiválósági területe van: a gyógyszerfejlesztés mellett ide tartozik a transzlációs medicina, a lézer- és anyagtudományok, az információtechnológia (IT) és a biológia. Elsősorban tehát az élő természettudományok, valamint a műszaki természettudományok jelentik hagyományosan az egyetem erősségeit. A gyógyszerkutatások terén a biológusokkal, kémikusokkal és az orvoskaron dolgozó kollégákkal nagyon jó együttműködésünk alakult ki. Úgy gondolom, a siker és a szabadalmaink magas száma részben éppen az interdiszciplinaritáson alapul. Az életben ugyanis az egyes kihívások sosem egy-egy tudományterületre korlátozódnak: a megoldáshoz mindenképpen csapatokra van szükség. A SZTE-nek ez tehát az egyik erőssége, hogy nem külön-külön dolgozunk, hanem közösen, a tudásunkat, sőt, a műszerparkokat is összeadva. Vannak például olyan műszereink, amelyeket egy-egy kutatási csapat nem tudna önállóan megvásárolni, hiába elengedhetetlenek számos vizsgálathoz. Így tehát létrehoztunk egy közös műszerparkot, amelyet minden kutatónk igénybe vehet. Szegedre egyébként is jellemző az emberi összefogás, és az egyetemen nagyon jó kutatói közösség alakult ki.
Szintén hozzájárul a szabadalmi sikerekhez a jó menedzsmentünk. Folyamatosan monitorozzuk, hogy a kutatásaink hogy állnak a piacon, milyen irányba érdemes továbblépnünk, illetve milyen ipari partnereket vonjunk be a fejlesztésekbe. Abban tehát, hogy a kutatói ötletekből prototípusok születhessenek, majd azokat megmutathassuk az ipari partnereknek, óriási szerepe van a menedzsmentnek. Úgy gondolom, ez az egyetem másik nagy erőssége.
Az SZTE-n mintegy háromezer kutató dolgozik, nagyon sokféle területen. Fejlesztés alatt áll egy olyan kompetenciatérkép, amely révén a társadalom és az ipari partnerek is könnyebben felfedezhetik, hogy milyen szerteágazó képességekkel rendelkezünk valójában. Ma ugyanis az egyetemek jellemzően oktatási intézményként élnek a köztudatban, nem pedig a kutatások fellegváraiként – holott azok is egyben.
Mi lehet a rák ellenszere?
Melyek most a legizgalmasabb, legígéretesebb gyógyszerészeti kutatásaik?
Számos nagy terület akad, ahol működnek kutatócsoportjaink. Mindenképpen említést érdemel például az onkológia, a daganatkutatás, ezen belül is a bőrelváltozások és a genetikailag determinált betegségek, köztük a ritka kórképek. Ugyancsak megemlíteném a belgyógyászati területet, benne az elhízással, cukorbetegséggel, metabolikus szindrómával és szív- és érrendszeri betegségekkel. Összességében törekszünk arra, hogy a társadalmi szempontból leginkább égető problémákra, népbetegségekre keressünk megoldást. A menedzsment részéről is igyekszünk támogatni, erősíteni az ezekre fókuszáló kutatócsoportokat.
Emellett nagyon erős a gyógyszertechnológiai vonalunk. Azt gondolom, hogy az ezzel kapcsolatos labortóriumi fejlesztések a Szegedi Tudományegyetemen a legerősebbek Magyarországon. Leegyszerűsítve, erősek vagyunk abban, hogy egy molekulából hogyan lehet gyógyszert létrehozni. Hogyan lesz az a gyógyszer jól alkalmazható, jól adagolható, a betegségtudatot minél inkább csökkentő készítmény. Ez ugye nem betegségspecifikus terület, de a gyógyszerfejlesztési láncban mindenképpen nagyon fontos lépcsőfok.
Ha már említette az onkológiát, engedje meg, hogy zárásként feltegyek egy bulvárosabb kérdést: lát rá esélyt, hogy a közeljövőben sikerül megtalálni a rák ellenszerét?
Azért ez ennél sokkal összetettebb. A rák egy gyűjtőfogalom, és univerzális megoldást nem fognak találni rá. Jelenleg azzal kapcsolatban zajlanak nagy számban alapkutatások, hogy megértsük a jelenséget. Magyarán azt, hogy mi történik a különböző sejtekben, aminek hatására megváltozik a működésük, és elkezdenek túlburjánzani. Biztos vagyok benne, hogy fognak is találni egyre nagyobb számban olyan mechanizmusokat, amelyek magyarázatul szolgálnak az egyes daganattípusok kialakulására, legyen szó akár melanómáról, emlőkarcinómáról vagy prosztatadaganatról. Ez lehet majd a célzott terápiák alapja.
Ma is vannak ugyanis olyan szerek, amelyek képesek elpusztítani a sejteket. A nagy kihívást azonban az jelenti az onkológiában, hogy csak az abnormálisan működő sejteket pusztítsuk el, az egészségeseket pedig érintetlenül hagyjuk. A különféle daganattípusok hatékony ellenszerét tehát úgy lehet kifejleszteni, ha egyrészt találunk egy megfelelő hatóanyagot, másrészt egy támadási pontot, amely révén pontosan meg lehet célozni a daganatos sejteket. Ehhez pedig elengedhetetlen a különböző tudományterületek szoros együttműködése, kezdve a kémikustól a biológuson át a farmakológusig és a gyógyszertechnológusig. Összességében azt gondolom, hogy a sok kutatás nem hiábavaló, és nálunk is több ilyen jellegű, sikeresnek ígérkező projekt van ma folyamatban. A lényeg azon van, hogy valódi problémákból induljunk ki és képesek legyünk a teljes értékláncban összekapcsolódni a kutató kollegákkal a siker érdekében.
