Az emberek mindig is reménykedtek benne, hogy a kutatók egyszer csak megtalálják a rák ellenszerét . Ma már tudjuk, hogy a daganatos betegségek sokfélék, sőt bizonyos szempontból személyre szabottak. Ezért igen körülményes olyan gyógyszereket fejleszteni, amelyek sok rákfajtára jók és a legtöbb beteg jól reagál a kezelésre. Nemrégiben egy olyan eredmény született, amely ezen a hosszú úton egy igen fontos lépés lehet, és a kezelések egy új generációjának megszületéséhez vezethet. Ez a kutatás arra is rávilágít, hogy a rák ellenszerét kereső tudósok milyen problémák megoldásával juthatnak közelebb a rák működésének megértéséhez és megfékezéséhez.
A Michigani Egyetem Rogel Rákközpontjának kutatói által vezetett tudóscsoport azért fókuszált a PP2A-re (protein vagy fehérje foszfatáz), mert ez az enzim úgy képes megállítani a daganat növekedését, hogy lebontja azokat a fehérjéket, amelyeket a ráksejtek a lemásolásukhoz használnak. Az egy ideje már ismert, hogy bizonyos vegyületek, a SMAP-oknak nevezett kis molekulák aktiválják a PP2A-t, amivel segítenek a rákos sejtek elpusztításában és a daganatok visszahúzódásában. Azt azonban a tudósok nem értették pontosan, hogy a SMAP hol helyezkedik el, amikor a vegyületek kölcsönhatásba lépnek. Most sikerült azonosítani azt a kapcsolódási helyet, ahol a gyógyszervegyületek aktiválhatják a rák sokféle típusának fékezési mechanizmusát.
A Cell folyóiratban megjelent tanulmány szerzői szerint a felfedezés kritikus lépést jelent a rákellenes gyógyszerek egy olyan új osztályának kifejlesztése felé, amely fokozza a daganatelnyomó fehérjék domináns családjának aktivitását. Addig ugyanis, amíg a kapcsolódási pontról szóló információ nem volt a kutatók birtokában, csak végeláthatatlan próbálkozások árán juthattak volna el a klinikai gyakorlatban is hasznos eredményekhez.
Összefogtak a tudományágak
A probléma megoldására a csoport speciális krioelektronmikroszkóp segítségével olyan 3D-s molekuláris modellt készített, amely a PP2A fehérjéhez kötődve megnyitja az utat a daganatok növekedésének megállításához. "A DT-061 jelű szerszámmolekulánk PP2A-hoz kötődéséről készített 3D-s képek lehetővé tették, hogy először nézhessük meg pontosan, hogy a fehérje különböző részei hogyan állnak össze és stabilizálják a vegyület" - mondta a vizsgálatokat vezető Derek Taylor, a Case Western Reserve kutatója a BBC Scince Focus magazin szerint.
A kutatás különféle tudományágak (számítógép-tudomány, fizika, kémia, biológia, orvostudomány) egyesítését kívánta meg, tulajdonképpen ez vezetett eredményre. "A szerkezet titkának megoldása, hogy miként lehet azt a legjobban felhasználni a rák ellen, tulajdonképpen csak a történet fele. Bár az is már szép eredmény volna, ha csak a PP2A-t aktiválnánk és megsemmisítenénk a rákos sejteket, illetve a szerkezeti adatok nélkül lelassítanánk a rákos növekedést. De együttműködve a történetünk már arról szól, hogy képesek vagyunk hatóanyagokkal befolyásolni egy daganatszupresszort, amelyet korábban nem tudtunk gyógyszerezni" - hívta fel a figyelmet a Science Daily szerint Goutham Narla, a kutatás másik vezetője a Michigani Egyetem genetikai orvostudományi osztályának vezetője.
Az elmúlt években a kináz gátlók fejlesztése körül sok mozgolódás volt. Ezek a kis molekulájú vegyületek a kináz fehérjék nyomába erednek, amelyek diszfunkciója közrejátszik a rákos sejtek robbanásszerű növekedésében és szaporodásában. Vagyis a kinázgátlók a rákot bekapcsolt állapotból kikapcsoltba billenthetik át. Az új kutatás viszont kialakulásának másik oldaláról támadja a rákot, és bekapcsolja a rák "kikapcsolóját" olyan protein-foszfatázok stabilizálásával, amelyeknek a hibás működése a javító beavatkozás előtt eltávolította a rák növekedésének fő fékjét.
Ellentétes működés
A PP2A fehérje enzim ellentétesen működik a protein kinázokkal, azaz leválasztja a foszfát maradékokat a fehérjékről, amelyeket maguk a kinázok helyeznek el. Ez a foszforizációs-defoszforizációs mechanizmus minden élő sejtben megtalálható - írja a Medicomunicare magazin. A sejtek belsejében minden pillanatban fehérjék ezrei mennek át ezen a folyamaton. A glükóz, a zsír és a koleszterin metabolizmusában, de más sejtes reakciókban is ez a "foszfor-defoszfor" mechanizmus ki és bekapcsol számos olyan összetevőt, amelyeket a sejtek használnak az osztódásuk során. Ezek között vannak a mitogén fehérje kinázok (MAPK, CDK, Plks stb.), amelyek beindítják a DNS-szintézist.
A MAPK-kat növekedési faktorok aktiválják, amelyek mind a normál, mind a tumorsejteket osztódásra ösztönzik. A normál sejtek tudják, hogy mikor kell fékezni a folyamatot (ehhez a foszfatázokat, beleértve a PP2A-t is aktiválva), a rákos sejtekben azonban ez a folyamat rosszul szabályozott. A PP2A működését megzavarják a mutációk, s így onkogénné válhat, elősegítheti a daganatok megjelenését. Emellett néhány természetes (főleg növényi eredetű) rákkeltő anyag is blokkolhatja a PP2A-t. Narla csapata több százezer szűrést hajtott végre, mire azonosított egy policiklusos nitrogénmolekulát, amely képes volt a PP2A-hoz kötődni. Krisztallográfiás módszerek és számítógépes modellelemzés segítségével végül eljutottak a megfelelő molekuláris modellhez.
A tanulmányban a kutatók azt is elemezték, hogy a két megközelítés kombinációja miként eredményezhet még erősebb csapást a rákra. Taylor azt reméli, hogy a DT-061 molekula szerkezetének ismerete elvezet olyan vegyületek kifejlesztéséhez, amelyeket a jövőben klinikai kezelések során használhatnak. A most megtalált kötődési pont kiindulási helyet jelent a következő generációs SMAP-ok klinikai alkalmazásokra való optimalizálásához a rák és potenciálisan más betegségek esetében is. A módszer használható lehet többek között a szív- és érrendszeri megbetegedések, a szívelégtelenség és neurodegeneratív betegségek, így az Alzheimer-kór gyógyításában is.
