A sárgaláz Afrikából származik, ahol – sok más betegséghez hasonlóan – a főemlősöktől kapták el az emberek, valószínűleg a szúnyogok közvetítésével . Az afrikai őslakosok az évszázadok során természetes immunitást alakíthattak ki a vírussal szemben, azonban az utazók, felfedezők és gyarmatosítók szervezetét gyorsan megtámadhatta az ismeretlen kórokozó: egy-egy járvány során az európaiak legtöbbje meghalt, míg az afrikaiaknál csak jóval enyhébb, influenzaszerű tünetek jelentkeztek.
A sárgalázat a rabszolgákkal együtt hurcolták át Amerikába, és már az 1650-es évektől rendszeresen felütötték a fejüket a járványok. Ezek rendkívül sok áldozatot követeltek. A vírus terjedését csak gyorsította az eredeti ökoszisztéma megbolygatása, a cukornád-ültetvények térnyerése, az erdőségek megsemmisítése, és a szúnyogokkal táplálkozó madárpopulációk csökkenése. Észak-Amerikában is jó néhány komoly járvány volt, például New Yorkban, Philadelphiában, New Orleansban, Európában pedig Spanyolországban volt több járvány .
Különösen veszélyesnek tartották a 19. század elején Jamaikát és a mai Haiti területét is. Ez utóbbinál a függetlenség kivívásában rendkívül nagy szerepe volt a sárgaláznak : a francia gyarmatra, a lázadás letörésére küldött francia katonák közül a becslések szerint 45 000 veszítette életét a trópusi betegségek következtében, és ez a hatalmas veszteség kényszerítette Napóleont arra, hogy lemondjon a sziget feletti uralmáról.
1881-ben született meg az első tanulmány arról, hogy a sárgalázat szúnyogok terjeszthetik, nem pedig közvetlen emberi kontaktus. A sárgaláz jobb megismerésében igen nagy szerepe volt dr. Walter Reed őrnagynak, aki előbb azt bizonyította, hogy a sárgaláz nem az ivóvízzel terjed, később pedig azt, hogy a szúnyogok a felelősek a megbetegedésekért. Reed és csapata önkéntesekkel kísérletezett, akik 100 dollárt (mai értékén 3000 dollárnak, vagyis nagyjából 9 millió forintot) kaptak azért, hogy az életüket kockáztassák az orvostudomány érdekében. A veszélyes kísérletek során dr. Reed egyik legközelebbi kollégája is a sárgaláz áldozata lett.
Az új tudományos eredmények, dr. Reed és kollégájának, Carlos Finlay-nek a munkája hatékonyabb küzdelmet tett lehetővé a sárgalázat terjesztő szúnyogok ellen, ez pedig például a Panama-csatorna megépítését is lehetővé tette. Ez a terv ugyanis korábban nem valósult meg, többek között azért, mert túlságosan sok munkás betegedett és halt meg a sárgaláz és a hozzá hasonló betegségek, például a malária miatt.
A sárgaláz vírusát végül 1927-ben sikerült izolálni, és az 1930-as években két vakcinát is kifejlesztettek a betegség ellen. A sárgaláz elleni küzdelem egyik fontos szereplője, Max Theiler 1951-ben Nobel-díjas is kapott a vakcina megalkotásáért.
