Az ikerkutatások (mind az egy-, mind a kétpetéjű ikrek esetében) arra jutottak, hogy a testmagasság variációinak akár 80 százaléka is genetikai alapú lehet. De a felelős gének nagy részét sokáig nem találták a kutatók, sőt egyelőre még mindig csak keresik őket. Végül vettek egy nagy levegőt, és a genetikusok összegyűjtötték 4 millió ember genomadatait a valaha volt legnagyobb ilyen tanulmány keretében, hogy meghatározzák az "örökölhetőség" tényezőit, legalábbis az európai származású emberek körében. Ebben a csoportban közel 10 ezer DNS-markert ( fenotípusosan könnyen azonosítható tulajdonságot, mutációt vagy gént) azonosítottak, amelyek úgy tűnik, hogy teljes mértékben megmagyarázzák az elterjedt genetikai változatok magasságra gyakorolt hatását - olvasható a Science magazin cikkében.
"Ez egy igazi mérföldkő" - jelentette ki Daniel MacArthur, az ausztrál Garvan Orvostudományi Kutató Intézet munkatársa. Ha más tulajdonságok és betegségek hiányzó genetikai tényezői azonosíthatók, és kiterjeszthetők az ősökre, az eredmények támaszt adhatnak az új biológiának és hozzájárulhatnak a személyre szabott orvosláshoz" - szögezte le Loïc Yengo, a Queenslandi Egyetem munkatársa, amikor a csapat a minap bemutatta a kutatást az American Society of Human Genetics (online megtartott) éves gyűlésén. Például a genetikusok a genomvizsgálatok alapján pontosabban értékelhetnék az egyes emberek betegségkockázatait. A tanulmány eredményeivel azonban egyes tudósok nem voltak elégedettek, mert az csak azokat a markereket határozta meg, amelyek a magasság ingadozására befolyást gyakoroltak, de magukat a géneket nem.
Mérföldkőhöz érkeztek
Hogy MacArthur miért gondolja ezt a kutatást mérföldkőnek? A testmagasság örökölhetőségének rejtélye a 2000-es évek végére nyúlik vissza, amikor a kutatók új eszközöket, például GWA vizsgálatokat kezdtek használni az emberi genom kutatására, a betegségekhez és tulajdonságokhoz kapcsolódó közös markerek meghatározására.
A molekuláris genetika legerősebb eszközét, a teljes fizikai megjelenést (például a testmagasságot) szabályozó komplex fenotípusok genetikai hátterének feltárására jelenleg a teljesgenom-asszociációs vizsgálatok (genome-wide association study, GWAS) képviselik. A GWAS lényege egy egyszerű statisztikai ( lineáris regressziós ) modell, amely a genetikai adatok előfeldolgozását követően megállapítja, mely genetikai variánsok korrelálnak a fenotípussal. Mivel több százezer független változó van, a legtöbb közöttük lévő kapcsolat fals pozitív, és az eredmények igen szigorú statisztikai korrekciója szükséges, óriási, minimálisan több tízezer, de optimálisan több millió résztvevő adatait tartalmazó mintákra van szükség. Ezért a legtöbb GWAS óriási nemzetközi konzorciumok együttműködéseképpen valósul meg, amelyek számos ország számos kutatóközpontjában rögzített genetikai adatokat kombinál (vagy az egyes központokban külön-külön elvégzett GWAS-ok eredményét metaanalizálja). Ilyen együttműködésre példa a GIANT (antropometriai jellegek) vagy az SSGAC (társadalomtudományi és pszichológiai fenotípusok). (A módszert a Semmelweis Egyetem Magatartástudományi Intézetében, illetve az Országos Klinikai Idegtudományi Intézetben készült tanulmány is magyarázza.)
A kutatók azt tervezték, hogy a GWA vizsgálatok eredményeit összevethetik az ikrek és a családok genetikai bizonyítékaival. Arra számítottak, hogy például a gazdag országokban a gének magasságra gyakorolt elsöprő hatását genetikai, nem pedig környezeti tényezők , például az étrend vagy a gyermekkori fertőzések magyarázzák majd. De kiderült, hogy minden azonosított marker, amely egy releváns génben vagy annak közelében található, csak kis mértékben járul hozzá egy tulajdonság vagy betegség kockázatához, és ezek összeszámlálása nem oldotta meg a problémát. Ami a magasságot illeti, az első 40 DNS-marker, amely a tulajdonsághoz kapcsolódik, a variációknak csupán az 5 százalékát magyarázza.
Milliók vizsgálata után sincs bizonyosság
Számos lehetséges elképzelés merült fel, beleértve a GWA-vizsgálatokból kimaradt ritka génvariánsokat, a gén-gén kölcsönhatásokat, és hogy az ikertanulmányok tévesek voltak. De Peter Visscher, Yengo csapatának vezetője azzal érvelt, hogy sok gyakori, de nagyon kicsi hatású variánst találtak meg. Becslése szerint az ilyen tényezőknek a magasság genetikai összetevőjének 40-50 százalékát kell kitenniük. A halvány jelek feltérképezéséhez azonban nagyon sok ember DNS-ére lenne szükség.
Visscher csapata és a GIANT nevű globális konzorcium többi tagja 2018-ig 700 ezer ember DNS-adatait egyesítette egy adatbázisban, és 3300 közös markert talált, amelyek a magasságváltozás 25 százalékát magyarázták. Most, a 201 GWA-vizsgálat 4,1 millió résztvevővel végzett DNS-ének áttekintésével a GIANT hozzávetőlegesen 9900 közös markert tudott felmutatni, ami a variációk 40 százalékát teszi ki. A közeli és valószínűleg együtt öröklődő egyéb jelzők a magasság változékonyságának további 10 százalékáért lehetnek felelősek.
Ez még mindig elmarad az ikertanulmányok által megjósolt 80 százaléktól. Ám tavaly Visscher csoportja kevesebb ember teljes genomszekvenálási adataira támaszkodva bizonyította, hogy a ritka változatok - amelyeket kevesebb, mint az emberek 1 százaléka hordoz - megmagyarázhatják a testmagasság-variációk további 30 százalékát. (Az eredmény egy 2019. márciusi előzetes jelentésben jelent meg, amelyet a csapat még felülvizsgál.)
Egyes genetikusok nem csodálkoznak azon, hogy az öröklődési hézagok pótolhatók, ha elegendő embernek vizsgálják át a DNS-ét. A probléma továbbra is az, hogy a magassághoz kötődő DNS-markerek közül kevesen kapcsolódtak olyan specifikus génekhez, amelyek egyértelműen megváltoztatják a tulajdonságot. Az új eredmények azonban megmutatják a specifikus gének felkutatásának kilátásait - állítja Yengo. Ahelyett, hogy véletlenszerűen szétszóródnának a teljes genomban, ami nehézzé tenné, hogy valaha is felfedjék őket és szerepüket, a mintegy 9900 marker a genomnak csak körülbelül 30 százalékára korlátozódik. Illetve a markerek sok olyan területen csoportosulnak, amelyekről ismert, hogy a növekedésben szerepet játszó géneket tartalmaznak.
