Egy dermesztő génhiba nyomában

A világon néhány ezren különös kórt hordoznak génjeikben: izom körüli kötőszöveteik idővel csonttá kövülnek. A betegség nálunk is ismert. Vajon kik örökölhetik? Kutatásának története igazi regény...

Csonttá dermedő izmok

A fibrodysplasia ossificans progressiva - röviden FOP vagy Münchmeyer-szindróma - nevű betegségben szenvedő emberek szervezetében kis izom- vagy kötőszövet-sérülések kisiklott rend szerint zajló szöveti regenerációt indíthatnak be, melynek eredményeképpen a már differenciálódott kötőszöveti sejtekből rejtélyes csontosodási mechanizmussal csontok képződnek. A másodlagos csontvázzá hatalmasodó, merev csontszövet közé záródó izomrostok, ízületek és inak miatt az addig mozgékony tagok mozdulatlanokká dermednek.

Megszállottak

Amikor Frederik Kaplan, amerikai ortopédsebész 1980-ban először találkozott egy FOP-beteg kisgyermekkel, áramütésként hatott rá az élmény. Tudta, tehetetlenül kell végignéznie, hogy a mozgékony kislány idővel feltartóztathatatlanul saját csontjainak fogja lesz. Kaplan igazi "örök diák", állandóan tanult, beleásta magát a csontképződés, genetikájába, a sejtszintű és molekuláris folyamatokba. Most minden figyelmét a kór megismerésének szentelte. Így ismerte meg Eileen Shore molekulárbiológus-genetikust, és fogtak hozzá egy FOP-kutató laboratórium létrehozásához. Az orvos nem törődve mások véleményével, miszerint hiábavaló annyit fáradozni egy alig néhány száz embert érintő betegség megfejtésén és gyógyításán, maroknyi hasonlóan megszállott kollegájával ennek szentelte életét. A kezdetek óta többszáz beteget ismert meg személyesen. Kaplan doktor szobájának falán megannyi kedves arc, betegeinek képei. Nem hagyhatja őket cserben, gyógymód és remény nélkül. 1987-ben egy nap Kaplan egyetemistáknak tartott konzultációján új kolléga jelent meg. Egy ideig hallgatta a beszélgetést, majd Michael Zasloff néven mutatkozott be. Addig a Nemzeti Egészségügyi Intézetben (NIH) dolgozott, ahol lényegében hobbiból foglalkozott többet e különös kórral élő betegeivel, mint hivatalból kellett volna. A munkahelyváltás egyben tíz éves kutatásainak végét is jelentette volna. Megkérdezte Kaplant, ismeri-e a FOP betegséget. Kaplannak akkor két ilyen betege volt. Elhatározták, hogy felderítik a kór molekuláris hátterét.
Michael Zasloff gyerekorvos volt, biokémia-genetika témájú doktori kutatásai mellett klinikus orvosként is dolgozott. 1977-ben találkozott első FOP-betegével; a nyolc éves kislány nyakán nagy, fájdalmas duzzanat volt. Azon szerencsés betegek közé tartozott, akiket viszonylag korán helyesen diagnosztizáltak. Mivel Zasloff vonzódott a megmagyarázhatatlan jelenségekhez, áttanulmányozta az addig fellelhető eseteket, szövetmintáikat, elméleteket gyártott. Érdeklődése azonban nem vezetett eredményre, mivel kevés FOP-betege, s még kevesebb támogatása volt.

A tudatlanság áldozatai

Kaplan és Zasloff egyik legnagyobb gondja az volt, hogy a téves diagnózisok sok beteg szenvedéseit fokozták. Egy amerikai kislánynak például három éves korában vállból amputálták a karját, pedig a duzzanat nyomán csak lassan vesztette volna el mozgásképességét. Szívügyük lett orvoskollégáik képzése, hogy megelőzzék az újabb végzetes tévedéseket. Ingyen kezelték pácienseiket, s jóllehet nem tudtak sokat segíteni, híre ment, hogy törődnek velük, és egyre több beteget küldtek hozzájuk. Két év múlva már kétszer annyi beteg jelentkezett a Pennsylvaniai Egyetem philadelphiai kórházában.

Egy testben két csontváz

Első teendőjük a FOP-csontosodási folyamatának tisztázása volt. A helyes diagnózis előtti időkből az aktív FOP-gócokból származó szövetmintákat tanulmányozva megállapították, hogy a hívatlan csontok embrionális kötő- és porcszövet-eredetűek. Normális, egészséges csontként viselkednek: törnek, összeforrnak, a csontritkulás is ugyanúgy zajlik bennük, épp csak rossz helyen vannak. Korábban azt is megfigyelték, hogy a kóros csontok nem jelenhetnek meg a testben akárhol, viszont egyes ízületek gyakran érintettek. Immár negyvennégy páciens adatai álltak Kaplan és Zasloff rendelkezésére, akik csontról csontra követték a betegség előrehaladását. A rosszabbodások általában kisebb-nagyobb balesetekben szerzett sérülésekhez kötődtek. Az betegek pontosan tudták, zagjaik melyik nap mozogtak utoljára. A betegség kezdete és a későbbi csontosodási rohamok más és más életkorban jelentkeztek, az érintett ízületek azonban mindig ugyanolyan menet szerint (a nyaktól lefelelé és a háti oldalról a hasi felé) vették birtokba a testet, ami teljesen megegyezett csontváz kialakulásának anyaméhen belüli sorrendjével és szövettani fejlődésével. Az 1980-as évek végére egyértelmű lett, hogy a látszat ellenére a rendellenes csontok nem össze-vissza képződnek, hanem a meglévő első csontváz kiépülésének megfelelő helyen és sorrendben, annak szabályszerűségeit követve egy második csontrendszer jön létre, csupán jóval lassabban, hosszú évek alatt. A tény teljesen felvillanyozta a kutatókat. Miért nem zárul le az embrionális csontképződés, s folytatódik rossz mederben? Kaplanék genetikai okra gyanakodtak, és kíváncsiak voltak a családi előfordulásra.

1990-ben rátaláltak egy Louisianában élő hölgyre, akinek idős édesapja is élt, mindketten FOP-ban szenvedtek. 1993-ban akadtak a georgiai Smith családra, ahol az apa és mindhárom gyermeke FOP-beteg volt, majd Angliában is előkerült egy család, ahol három generáció is érintett volt. Jelenleg hét olyan családról tudnak, ahol a betegség öröklődött. Vizsgálatuk sokat segített a gén megtalálásában, bár modern géntechnológiai módszerekkel még ennél is sokkal nagyobb beteglélekszámra volna szükség.
Véletlenek, muslicák, karmosbékák és a rejtély kulcsa Az áttörést a BMP (bone morphogenetic - csontformáló - protein) fehérje névre keresztelt fehérje-család egyik felfedezőjével, a bostoni Dr. John Wozneyval való találkozás hozta. Zasloff régóta gyanakodott, hogy e fehérjéknek köze van a FOP-hoz. Így, amikor Wozney cikke 1988-ban megjelent a Science folyóiratban, izgatottan mutatta meg kutatótársának. A Boston közelében élő Wozney szarvasmarhák csontjából olyan fehérjéket mutatott ki, melyek az izomsejteket csontképzésre késztették. 40 kg szarvasmarha-csontot tört porrá, és dolgozott föl aprólékos munkával, hogy kinyerje a 40 milliomod grammnyi fehérjét, amiből felnőtt szövetbe juttatva FOP-hoz hasonló, embrionális csontképződési folyamatot lehetett kiváltani. Aminosavsorrendjének meghatározása után Wozney molekula-adatbankokban kezdte kutatni, hogy ismertek-e e fehérjék génjei. Megdöbbenésére talált egy BMP-4 jelű gént, csakhogy ez egy muslica génje volt, s az állatka testfelépítésének szabályozásában játszott szerepet. Ez az ősi, univerzális gén a legkülönbözőbb állatoknál egyaránt a genetikailag meghatározott testforma kialakulásához szükséges. Hibája a muslicalábak végének deformációját okozta, ami kísértetiesen hasonlított a később FOP-beteggé váló újszülötteknél jól felismerhető nagylábujj-görbületre, a hallux vagusra! Vajon a FOP-betegek sejtjeiben is kimutatható a kelleténél több BMP termelődése? Megint kapóra jött, hogy korábban daganatnak vélték a FOP-os gyerekek nyaktájéki duzzanatait, s szövetmintáikat megőrizték. A mintákban lévő fehérvérsejtekben hemzsegett a BMP4-fehérje.
E fehérvérsejtek ahelyett, hogy feladatukat ellátva az idegen testeket, kórokozókat tették volna el láb alól, a sérült területen a saját izomsejteket kezdték öldösni, közben pedig sok BMP4-et adtak le magukból. A fehérje felépítése normálisnak tűnt. Talány maradt, miért volt belőle annyi. Mígnem egy berkeley karmosbékaembrió-kutató, Richard Harland nem várt segítséggel szolgált. Ő ismerte fel a BMP4 ellenlábasát, egy fehérjét, amit Nogginnak nevezett el, és aminek az a feladata, hogy amint egy csont elkészült, hatástalanítsa a BMP4-et. Végre volt kísérleti állat! A Harland által előállított egérnek nem volt Nogginja, ezért számos hívatlan csontja fejlődött, akárcsak a FOP-betegeknek. Kiderült, hogy a két ellentétes hatású molekula egyensúlyát egy rendkívül bonyolult szabályzókör irányítja, ami számos további fehérjéből áll. Ezek génjei között kellett keresni a főbűnöst: 15 éves kutatómunka eredményeképpen 2005 augusztusában találták meg.

Hatmilliárdból egyetlen hiba

Bizonyára nagyon örülnénk, ha munkánkban csak ennyi hiba volna, de az ivarsejtek képződésekor az örökítő DNS-t ennél is pontosabban kell lemásolni. A betegség a 2. kromoszómán keletkező, ritka pontmutáció eredménye. A hibás gén az ACVR1 (Activin Receptor Type IA) nevű gén egy változata, ami az embrionális és regenerációs csontformálódás szabályozásáért felelős egyik BMP fehérje, a három ismert BMP receptor egyikének szerkezetét kódolja. A receptorfehérje úgy működik, mint egy váltókapcsoló, ami egy adott őssejt további fejlődési irányát határozza meg. Főként a kezek és lábak porcos vázának csontosodási magjaiban, illetve a felnőtt izomszövetben játszik központi szerepet. Még azt is pontosan tudják, hogy az összesen 509 aminosav hosszúságú fehérje génjében a 206. aminosav kódjánál van a hiba, ami minden FOP-betegnél teljesen egyforma. Egyetlen aminosav cseréje is jelentősen befolyásolja a receptor érzékenységét és működését.

Ha egy spermium vagy petesejt képződésénél megtörténik a FOP-gén végzetes mutációja, az abból fogant baba felnőve menthetetlenül elcsontosodik. Nagyjából minden kétmilliomodik ember születik FOP-pal. Szinte mindig új mutációról van szó, ezért ugyancsak 1:2000000 annak az esélye, hogy egészséges szülőpárnak a következő gyermeke is beteg lesz. Mivel azonban a gén domináns, elég az egyik ivarsejt hibája, a betegség kialakul. Az apa idősebb életkora rizikótényező lehet. Általában nem öröklődik, mivel a kór lefolyása ritkán teszi lehetővé a gyermekvállalást. Ha egy beteg egészséges társával mégis gyermeket szeretne, 50 százalék az esélye, hogy gyermekük hibás gént kap. Ismert azonban egy-egy család, ahol az apa után valamennyi gyermeke örökölte a betegséget.

Megnyílhat-e a csontváz-börtön?

A gén megtalálását Kaplan a Mount Everest megmászásához hasonlította. A csúcson végre feltárulhat a teljes panoráma számtalan úttal, amelyeken végighaladva megérthető a csontképződés teljes folyamata, s eljuthatunk a gyógymódhoz. A betegség sejtszintű, molekuláris okának ismerete nélkül nem lenne esély igazi gyógymód kifejlesztésére. Még nem világos, mi kapcsolja be a hibás mechanizmust, miért vannak szünetek a betegség lefolyásában. Mi a kapcsolat a betegség fellobbanása és az apró sérülések, gyulladások, valamint az őssejtek működése között? A csont az egyetlen olyan szerv, ami sérülés esetén tökéletesen képes regenerálódni. Az embrionális és a regenerációs csontképződés teljesen megegyezik, az egyetlen különbség, hogy az anyaméhben biztosan nincs gyulladás.

Kaplan azt ígéri, még életében kerül gyógymódja a betegségnek. Az egyik gyógyszer-jelölt lehet a Noggin, illetve egy hasonló gátló fehérje, ami a másodlagos csontok képződését volna hivatott megakadályozni, de legalábbis megfékezni a csontnövést, ami lehetővé tenné a csontok műtéti eltávolítását. Az is megoldás volna, ha az erek elzárásával blokkolhatnák a csontszövet-képződéshez szükséges tápanyagszállítást. Talán épp egy Zasloff által felfedezett anyaggal, ami a porcos halakhoz tartozó cápákban előzi meg a váz elcsontosodását? Eileen Shore FOP-ra jellemző génhibával élő egér kifejlesztésén dolgozik, ami tökéletesen képes lenne modellezni a FOP-betegség folyamatait. Sok sikert!

Irodalom, források:
1. www.ifopa.org
2. www.fop-ev.de
3. Dr. Szabó László - Dr. Szemlédy Ferenc: Fibrodysplasia ossificans progressiva, Gyermekgyógyászat, 2000., 51. köt. 1. sz.
4. E. F. McCarthy, M. Sundaram Skeletal (Ford. Dr. Kovács Balázs): A heterotróp csontosodás, Radiol. 2005. 34. 609-619.
5. Dr. Szekeres László, Dr. Bergmann Annamária, Dr. Szikszai Attila, Dr. Nágó Annamária, Dr. Czeizel Endre: Fibrodysplasia ossificans progressiva - egy eset kapcsán, Magyar Reumatológia, 1998, 39, 219-221
6. www.uphs.upenn.edu
7. www.spiegel.de

Értékelje a cikket!

Hogy érzed magad? Országos eredmény megtekintése >>
Hogy érzed magad?
Kirobbanó formában vagy? Válaszd ki a lelki- és testi állapotodhoz illő emojit és nézd meg térképünkön, hogy mások hogy érzik magukat!
Milyen most a lelkiállapotod?
Letargikus vagyok
Kissé magam alatt vagyok
Kiegyensúlyozott vagyok
Jókedvű vagyok
Majd kiugrom a bőrömből
Hogy érzed magad?
Kirobbanó formában vagy? Válaszd ki a lelki- és testi állapotodhoz illő emojit és nézd meg térképünkön, hogy mások hogy érzik magukat!
Hogy érzed most magad fizikailag?
Teljesen hulla vagyok
Voltam már jobban is
Átlagos formában vagyok
Jól vagyok
Kirobbanó formában vagyok
Hogy érzed magad?
Lelkiállapot
Fizikai állapot
Legjobban:
Legrosszabbul:
További cikkek
Foglalj orvost!
Szóljon hozzá Ön is és olvassa el mások hozzászólásait

Humánmeteorológia

Humanmeterológia szolgaltatója

Fronthatás:
Nincs front

Maximum:
+7, +12 °C
Minimum:
0, +5 °C

Hazánkban szombaton délelőtt északkeleten erősen felhős, néhol esős idő várható, az ország más részein közepesen vagy gyengén felhős lesz az ég.

Egészséget befolyásoló hatások:
gyenge

Részletes adatok és előrejelzés

Tekintse meg az időjárási frontokat!Térképezze fel a pollen adatokat!

Kövesse a Házipatikát:

GyógyszerekGyógyszerkereső
GyógyszerHatóanyag