Egy dermesztő génhiba nyomában
A horrortörténetbe illő, ritka betegség kutatásának történeteA világon néhány ezren különös kórt hordoznak génjeikben: izom körüli kötőszöveteik idővel csonttá kövülnek. A betegség nálunk is ismert. Vajon kik örökölhetik? Kutatásának története igazi regény...
Csonttá dermedő izmok
A fibrodysplasia ossificans progressiva - röviden FOP vagy Münchmeyer-szindróma - nevű betegségben szenvedő emberek szervezetében kis izom- vagy kötőszövet-sérülések kisiklott rend szerint zajló szöveti regenerációt indíthatnak be, melynek eredményeképpen a már differenciálódott kötőszöveti sejtekből rejtélyes csontosodási mechanizmussal csontok képződnek. A másodlagos csontvázzá hatalmasodó, merev csontszövet közé záródó izomrostok, ízületek és inak miatt az addig mozgékony tagok mozdulatlanokká dermednek.Megszállottak

A tudatlanság áldozatai
Kaplan és Zasloff egyik legnagyobb gondja az volt, hogy a téves diagnózisok sok beteg szenvedéseit fokozták. Egy amerikai kislánynak például három éves korában vállból amputálták a karját, pedig a duzzanat nyomán csak lassan vesztette volna el mozgásképességét. Szívügyük lett orvoskollégáik képzése, hogy megelőzzék az újabb végzetes tévedéseket. Ingyen kezelték pácienseiket, s jóllehet nem tudtak sokat segíteni, híre ment, hogy törődnek velük, és egyre több beteget küldtek hozzájuk. Két év múlva már kétszer annyi beteg jelentkezett a Pennsylvaniai Egyetem philadelphiai kórházában.Egy testben két csontváz
Első teendőjük a FOP-csontosodási folyamatának tisztázása volt. A helyes diagnózis előtti időkből az aktív FOP-gócokból származó szövetmintákat tanulmányozva megállapították, hogy a hívatlan csontok embrionális kötő- és porcszövet-eredetűek. Normális, egészséges csontként viselkednek: törnek, összeforrnak, a csontritkulás is ugyanúgy zajlik bennük, épp csak rossz helyen vannak. Korábban azt is megfigyelték, hogy a kóros csontok nem jelenhetnek meg a testben akárhol, viszont egyes ízületek gyakran érintettek. Immár negyvennégy páciens adatai álltak Kaplan és Zasloff rendelkezésére, akik csontról csontra követték a betegség előrehaladását. A rosszabbodások általában kisebb-nagyobb balesetekben szerzett sérülésekhez kötődtek. Az betegek pontosan tudták, zagjaik melyik nap mozogtak utoljára. A betegség kezdete és a későbbi csontosodási rohamok más és más életkorban jelentkeztek, az érintett ízületek azonban mindig ugyanolyan menet szerint (a nyaktól lefelelé és a háti oldalról a hasi felé) vették birtokba a testet, ami teljesen megegyezett csontváz kialakulásának anyaméhen belüli sorrendjével és szövettani fejlődésével. Az 1980-as évek végére egyértelmű lett, hogy a látszat ellenére a rendellenes csontok nem össze-vissza képződnek, hanem a meglévő első csontváz kiépülésének megfelelő helyen és sorrendben, annak szabályszerűségeit követve egy második csontrendszer jön létre, csupán jóval lassabban, hosszú évek alatt. A tény teljesen felvillanyozta a kutatókat. Miért nem zárul le az embrionális csontképződés, s folytatódik rossz mederben? Kaplanék genetikai okra gyanakodtak, és kíváncsiak voltak a családi előfordulásra.1990-ben rátaláltak egy Louisianában élő hölgyre, akinek idős édesapja is élt, mindketten FOP-ban szenvedtek. 1993-ban akadtak a georgiai Smith családra, ahol az apa és mindhárom gyermeke FOP-beteg volt, majd Angliában is előkerült egy család, ahol három generáció is érintett volt. Jelenleg hét olyan családról tudnak, ahol a betegség öröklődött. Vizsgálatuk sokat segített a gén megtalálásában, bár modern géntechnológiai módszerekkel még ennél is sokkal nagyobb beteglélekszámra volna szükség.
Hatmilliárdból egyetlen hiba
Bizonyára nagyon örülnénk, ha munkánkban csak ennyi hiba volna, de az ivarsejtek képződésekor az örökítő DNS-t ennél is pontosabban kell lemásolni. A betegség a 2. kromoszómán keletkező, ritka pontmutáció eredménye. A hibás gén az ACVR1 (Activin Receptor Type IA) nevű gén egy változata, ami az embrionális és regenerációs csontformálódás szabályozásáért felelős egyik BMP fehérje, a három ismert BMP receptor egyikének szerkezetét kódolja. A receptorfehérje úgy működik, mint egy váltókapcsoló, ami egy adott őssejt további fejlődési irányát határozza meg. Főként a kezek és lábak porcos vázának csontosodási magjaiban, illetve a felnőtt izomszövetben játszik központi szerepet. Még azt is pontosan tudják, hogy az összesen 509 aminosav hosszúságú fehérje génjében a 206. aminosav kódjánál van a hiba, ami minden FOP-betegnél teljesen egyforma. Egyetlen aminosav cseréje is jelentősen befolyásolja a receptor érzékenységét és működését.Ha egy spermium vagy petesejt képződésénél megtörténik a FOP-gén végzetes mutációja, az abból fogant baba felnőve menthetetlenül elcsontosodik. Nagyjából minden kétmilliomodik ember születik FOP-pal. Szinte mindig új mutációról van szó, ezért ugyancsak 1:2000000 annak az esélye, hogy egészséges szülőpárnak a következő gyermeke is beteg lesz. Mivel azonban a gén domináns, elég az egyik ivarsejt hibája, a betegség kialakul. Az apa idősebb életkora rizikótényező lehet. Általában nem öröklődik, mivel a kór lefolyása ritkán teszi lehetővé a gyermekvállalást. Ha egy beteg egészséges társával mégis gyermeket szeretne, 50 százalék az esélye, hogy gyermekük hibás gént kap. Ismert azonban egy-egy család, ahol az apa után valamennyi gyermeke örökölte a betegséget.
Megnyílhat-e a csontváz-börtön?
A gén megtalálását Kaplan a Mount Everest megmászásához hasonlította. A csúcson végre feltárulhat a teljes panoráma számtalan úttal, amelyeken végighaladva megérthető a csontképződés teljes folyamata, s eljuthatunk a gyógymódhoz. A betegség sejtszintű, molekuláris okának ismerete nélkül nem lenne esély igazi gyógymód kifejlesztésére. Még nem világos, mi kapcsolja be a hibás mechanizmust, miért vannak szünetek a betegség lefolyásában. Mi a kapcsolat a betegség fellobbanása és az apró sérülések, gyulladások, valamint az őssejtek működése között? A csont az egyetlen olyan szerv, ami sérülés esetén tökéletesen képes regenerálódni. Az embrionális és a regenerációs csontképződés teljesen megegyezik, az egyetlen különbség, hogy az anyaméhben biztosan nincs gyulladás.Kaplan azt ígéri, még életében kerül gyógymódja a betegségnek. Az egyik gyógyszer-jelölt lehet a Noggin, illetve egy hasonló gátló fehérje, ami a másodlagos csontok képződését volna hivatott megakadályozni, de legalábbis megfékezni a csontnövést, ami lehetővé tenné a csontok műtéti eltávolítását. Az is megoldás volna, ha az erek elzárásával blokkolhatnák a csontszövet-képződéshez szükséges tápanyagszállítást. Talán épp egy Zasloff által felfedezett anyaggal, ami a porcos halakhoz tartozó cápákban előzi meg a váz elcsontosodását? Eileen Shore FOP-ra jellemző génhibával élő egér kifejlesztésén dolgozik, ami tökéletesen képes lenne modellezni a FOP-betegség folyamatait. Sok sikert!
Irodalom, források:
1. www.ifopa.org
2. www.fop-ev.de
3. Dr. Szabó László - Dr. Szemlédy Ferenc: Fibrodysplasia ossificans progressiva, Gyermekgyógyászat, 2000., 51. köt. 1. sz.
4. E. F. McCarthy, M. Sundaram Skeletal (Ford. Dr. Kovács Balázs): A heterotróp csontosodás, Radiol. 2005. 34. 609-619.
5. Dr. Szekeres László, Dr. Bergmann Annamária, Dr. Szikszai Attila, Dr. Nágó Annamária, Dr. Czeizel Endre: Fibrodysplasia ossificans progressiva - egy eset kapcsán, Magyar Reumatológia, 1998, 39, 219-221
6. www.uphs.upenn.edu
7. www.spiegel.de